Dr. med. Dirk Fischer, UKBB Basel

Abstract (Lay summary see below)

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an inherited neuromuscular disorder of childhood with a devastating disease course. Several targeted gene therapies and molecular approaches have been or are currently tested in clinical trials; however, a sufficient treatment is still not available and best supportive care is limited to oral glucocorticoids with numerous long-term side effects. Tamoxifen is a selective estrogen receptor regulator, and has besides its antitumor activity also antioxidant actions and regulatory roles in the calcium homeostasis. In a mouse model of DMD, oral tamoxifen significantly improved muscle strength and reduced muscle fatigue. This multicentre, randomised, double-blind, placebo controlled phase 3 trial aims to demonstrate safety and efficacy of tamoxifen over placebo in pediatric patients with DMD. After completing the double-blind phase, an open label extension will be offered to all participants.   At least 71 ambulatory and up to 20 non-ambulatory patients with DMD are planned to be enrolled at multiple European sites. Patients will be randomly assigned to receive either tamoxifen 20mg or placebo daily over 48 weeks. In the open-label extension phase, all patients are offered to receive verum for further 48 weeks. The primary endpoint of the double-blind phase is defined as the change of D1 domain in motor function measure in ambulatory patients or a change of D2 domain in nonambulatory patients under tamoxifen compared to placebo in an observational period of 48 weeks. Secondary outcome measures include change in further clinical assessments, timed function tests, quantitative muscle testing, and in quantitative MRI measurement of thigh muscles. Laboratory analysis including biomarkers of tamoxifen metabolism and muscle dystrophy will also be assessed. The aim of the study is to demonstrate treatment effect in ambulatory and non-ambulatory DMD patients on tamoxifen over 48 weeks. An adjacent open label extension is planned to test if earlier initiation of the treatment (initial verum arm of double blind phase) compared to delayed start can reduce disease progression more efficiently. Motor function measure comprises the primary endpoint, whereas further clinical assessments, and radiological and laboratory biomarkers are performed to provide more data on safety and efficacy. 

TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov: NCT03354039. Registered on November 27, 2017. 

Lay summary

Tamoxifen in der Muskeldystrophie Typ Duchenne

Die von der FSRMM unterstützte multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-3-Studie TAMDMD zielt darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von Tamoxifen gegenüber Placebo bei pädiatrischen Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) zu untersuchen. Tamoxifen ist wahrscheinlich die wirksamste Verbindung, die jemals in einem DMD-Tiermodell untersucht wurde wie in den von der FSRMM 2013 und 2015 unterstützen Projekte "Dorchies" gezeigt worden ist. Ziel ist es zu untersuchen, ob die Behandlung mit Tamoxifen das Fortschreiten der Erkrankung bei DMD-Patienten verringert. Die Studie wurde von der internationalen TREAT-NMD Advisory Committee for Therapeutics und dem CHMP-Ausschuss (wissenschaftliche Beratung) der Europäischen Arzneimittel-Agentur geprüft. Die Studie, einschließlich Verlängerung, wird über 108 Wochen durchgeführt und nach einem intensiven Peer-Review-Prozess vom EU-Programm ERA Net E-Rare, von DMD-Patientenorganisationen aus dem Ausland und der FSRMM finanziert. Es wird an mehreren europäischen Versuchsstandorten durchgeführt (Belgien, Deutschland, Niederlande, Spanien, Schweiz, Vereinigtes Königreich) und wurde von den entsprechenden nationalen Ethik- und Regulierungsbehörden genehmigt. Die erforderliche Gesamtpatientenzahl beträgt 100, jeder Versuchsstandort sollte etwa 10 Patienten rekrutieren. Durch die Unterstützung der FSRMM können zusätzliche 15 Patienten in der Schweiz rekrutiert und behandelt werden.

Versuchsstandort in der Schweiz ist der Universitäts-Kinderspital beider Basel (UKBB)