Dr. Olivier Dorchies, School of Pharmaceutical Sciences, University of Geneva

Abstract (Lay summary see below)

Muscular dystrophies (MDs) are a large group of debilitating muscular diseases that can be fatal and for which no cure exists. Apart from the severe and most frequent form, Duchenne muscular dystrophy (DMD), more than 80 forms are listed by Orphanet. As part of our expertise with pre-clinical evaluation of active compounds in mouse models of DMD, we have demonstrated that tamoxifen (TAM), an inexpensive drug with good pharmacological profile, is extremely potent for counteracting symptoms in dystrophic mice 1, 2. Based on these findings, we have started in 2014 a 5 years research programme to determine the therapeutic potential of TAM for MDs. In the first 2 years of this programme, supported in part by the FSRMM, we have established that (i) apart from TAM, other selective estrogen receptor modulators (SERMs) having pro-estrogenic activity on muscle are beneficial to dystrophic mice, (ii) TAM protection extends beyond dystrophin deficiency: in a model of severe X-linked myotubular myopathy (XLMTM) TAM increases the median survival time from ~40 days to > 100 days while maintaining motor outcomes to normal levels. Therefore, we have identified enhancement of estrogenic signalling in muscle by TAM and other SERMs as a novel therapeutic approach to the treatment of DMD but also of other unrelated MDs. The objective of the present grant request is to support us finalizing the 5 years research programme. With the support of the FSRMM, we will focus on 3 clinically relevant aims: 

AIM 1 - To investigate if TAM can prevent initial necrosis and enhance muscle regeneration in a mouse model of DMD,

AIM 2 - To explore the roles of aromatase and estrogen receptors (ER) ERα, ERβ1 and ERβ2 in the progression of dystrophic symptoms and in TAM-mediated protection,

AIM 3 - To determine the efficacy of TAM in mouse models of severe MDs other than mdx/DMD, such as XLMTM and EDMD.

This programme is clinically-oriented; Aim 1 will provide key answers required for refining the design of a planned clinical trial with TAM, in particular regarding the subset of DMD patients who would be enrolled. From a mechanistic point of view, Aims 2 and 3 will help understanding how TAM exerts beneficial effects on mouse models of DMD and other severe MDs.

Lay summary

Effets protecteurs et mécanismes d’action du tamoxifène chez les souris modèles de myopathies et dystrophies musculaires sévères

Les dystrophies musculaires (DM) constituent un vaste groupe de maladies du muscle. Aucun traitement n’existe pour ces maladies qui peuvent être extrêmement invalidantes et provoquer le décès prématuré des patients.
Le tamoxifène (TAM) est une molécule utilisée depuis plus de 30 ans contre le cancer du sein, chez les femmes comme chez les hommes. Nous avons trouvé que le TAM réduit de façon spectaculaire les symptômes de la maladie dans des souris modèles de la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).
Suite à ces découvertes, nous avons commencé en 2014 un programme de recherche de 5 ans, soutenu en partie par la FSRMM, pour déterminer le potentiel thérapeutique du TAM pour les DM. Pendant les 2 premières années, nous avons établi que plusieurs molécules apparentées au TAM sont bénéfiques aux souris dystrophiques, probablement via une action mimant les œstrogènes. Nous avons également démontré que le TAM protège contre une autre DM dont les causes et mécanismes sont pourtant différentes de celles de la DMD : la survie de ces souris a été étendue de 40 jours en moyenne à près de 300 jours.
Les 3 dernières années de notre programme de recherche serons consacrées à explorer plusieurs effets du TAM afin d’organiser des tests cliniques chez des patients à moyen terme:

Objectif 1 – Nous déterminerons si le TAM est capable de prévenir la nécrose du muscle dystrophique et de stimuler sa régénération dans les souris modèles de la DMD.
Objectif 2 – Nous explorerons les rôles que jouent l’aromatase (l’enzyme qui synthétise les œstrogènes) et plusieurs récepteurs des œstrogènes (ERα, ERβ1, ERβ2) dans la progression des symptômes et dans les effets protecteurs du TAM.
Objectif 3 – Nous établirons l’efficacité du TAM dans des souris modèles de diverses DM autres que DMD, telles que des myopathies centronucléaires ou la dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss.