Progetti di ricerca 2023
Attivazione delle cellule staminali muscolari umane: Ruolo di Orai3 e AHNAK2 nel muscolo sano e in quello patologico
La capacità rigenerativa del muscolo scheletrico permette ai nostri muscoli di ripararsi dopo una lesione attivando le cellule staminali, che proliferano e si differenziano in fibre muscolari. Abbiamo osservato che il canale del calcio Orai3 è necessario per le fasi iniziali dell’attivazione, ma indipendentemente dalla sua funzione di canale. In questo progetto isoleremo cellule staminali da biopsie muscolari umane per studiare il ruolo di Orai3 e del suo partner AHNAK2 nel processo di attivazione delle cellule staminali pro- venienti da muscoli sani e da biopsie di pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, in cui questo canale è fortemente espresso. Verificheremo inoltre se una diminuzione dell’espressione possa migliorare la fisiologia muscolare.
Durata del progetto: 2023-2024
Costo del progetto: CHF 202'116
Paul Pettavino Fellowship 2022
Meccanismi patologici nella carenza di VMA21
Le mutazioni nel gene VMA21 sono responsabili di diverse malattie, tra cui la miopatia autofagica e una malattia epatica congenita. I meccanismi che causano danni selettivi ai muscoli o al fegato in questi pazienti non sono noti. L’obiettivo del progetto è quello di chiarire il ruolo di VMA21 nei tessuti muscolari e non muscolari. A tale scopo verranno sviluppati due modelli di topo: in uno, il gene VMA21 sarà disattivato solo nel muscolo per capire come esso causa la miopatia autofagica e come correggere i meccanismi non funzionanti. Nel secondo modello, VMA21 verrà disattivato in tutti i tessuti, per poter studiare i processi con cui i tessuti non colpiti ne compensano la perdita. I risultati forniranno una base per sviluppare, a lungo termine, strategie terapeutiche per le patologie imputabili a carenza di VMA21.
Durata del progetto: 2023-2025
Costo del progetto: CHF 182'293
Meccanismi molecolari perturbanti la trasmissione del segnale nella miastenia gravis
I sintomi principali della miastenia gravis sono debolezza e sovra-affaticamento muscolare. Il problema è causato da anticorpi generati dal sistema immunitario della persona. Gli anticorpi sono proteine prodotte da globuli bianchi specializzati, chiamati cellule B, che normalmente proteggono dalle malattie legandosi ad agenti patogeni come i virus. Nella miastenia gravis, per ragioni sconosciute, le cellule B producono anticorpi che si legano alle proteine dei recettori muscolari che catturano stimoli dal sistema nervoso, impedendone il corretto funzionamento. Per chiarire il meccanismo di questo fenomeno, abbiamo sviluppato una tecnica per isolare gli autoanticorpi da sin- gole cellule B del sangue dei pazienti e un’altra tecnica per far crescere in laboratorio cellule muscolari collegate a cellule nervose vive, in modo da poter studiare come i singoli anticorpi e le loro combinazioni interagiscono con la connessione nervo-muscolo. Riuscire a comprendere meglio i meccani- smi che causano la malattia servirà a sviluppare nuove e più mirate terapie.
Durata del progetto: 2023-2025
Costo del progetto: CHF 160'674
Nuove strategie terapeutiche per le miopatie legate alla COL6
La miopatia di Ullrich e la miopatia di Bethlem sono dovute a mutazioni nel gene che codifica per la proteina Collagene 6, che forma un’ampia rete all’esterno delle fibre muscolari. Non è chiaro come le mutazioni in questa rete si traducano nelle miopatie debilitanti, che si presentano con debolezza muscolare e un ridotto potenziale di rigenerazione delle cellu- le staminali muscolari. Questo progetto parte dall’osservazione che durante il processo di attivazione delle cellule staminali sane, i livelli di ANTXR2 sono regolati parallelamente a quelli del Collagene 6, suggerendo che ANTXR2 possa rappresentare l’anello mancante tra la rete del Collagene e i processi metabolici del muscolo e delle sue cellule staminali. In questo progetto, due gruppi con competenze su ANTXR2 e sul Collagene 6 lavoreranno insieme per comprendere questo legame e proporre possibili interventi correttivi nel muscolo malato.
Durata del progetto: 2023-2024
Costo del progetto: CHF 194'925
Paul Pettavino Fellowship 2022
Effetto delle mutazioni RYR1 sulla funzione del fuso muscolare e sul sistema muscolo-scheletrico
I recettori della rianodina sono una famiglia di canali ionici del calcio la cui attivazione provoca il rilascio di ioni calcio nelle fibre muscolari, che serve a innescare le contrazioni muscolari. Mutazioni nel gene RYR1 sono la causa più comune di malattie muscolari congenite nell’uomo, come la miopatia central core, la miopatia multiminicore e la miopatia centronucleare. Molti pazienti affetti da queste patologie, oltre a mostrare una profonda debolezza muscolare, presentano anche deformazioni del sistema scheletrico, per esem- pio scoliosi, piede equino, pes cavus, cifosi, lassità articolare e contratture tendinee. Sino ad oggi nessuno studio si è dedicato a trovare il nesso tra mu- tazioni nel RYR1 e deformazioni scheletriche. L’obiettivo di questo progetto è di verificare se il malfunzionamento dei fusi muscolari, causato da muta- zioni nel gene RYR1, è la causa delle deformazioni scheletriche osservate nei pazienti. I fusi muscolari sono organi sensoriali dei muscoli che trasmettono lo stato di tensione dei muscoli scheletrici al sistema nervoso centrale. Questo feedback protegge i muscoli dallo stiramento eccessivo, coordina la contrazione dei gruppi muscolari e controlla lo sviluppo delle ossa. Si so- spetta che l’informazione trasmessa in modo errato causi un errato sviluppo dello scheletro. Questo studio è importante perché permetterà di capire le basi molecolari dei difetti scheletrici in questi pazienti, un passo fondamentale nel promuovere terapie per trattare malattie muscolari congenite dovute a mutazione di RYR1.
Durata del progetto: 2022-2023
Costo del progetto: CHF 207'173
La comunicazione tra muscoli e motoneuroni e il loro ruolo nella formazione dei circuiti neuromuscolari
Le braccia e le gambe sono mosse dalla contrazione dei muscoli periferici. I vari tipi di contrazione sono generati nel sistema nervoso centrale e trasmessi ai muscoli attraverso i cosiddetti circuiti neuromuscolari. Allo stesso tempo, questi circuiti sono anche necessari per lo scambio di informazio- ne tra muscoli e nervi – se una malattia si verifica in uno dei due tessuti, a lungo termine ne risente anche l’altro. Durante lo sviluppo embrionale, i circuiti neuromuscolari devono essere impostati con la massima precisione per garantire la corretta comunicazione tra muscoli e nervi. Questa preci- sione si avvale – almeno in parte –- di sottotipi di cellule nervose definite a livello molecolare che contattano un solo muscolo ciascuna. Non è invece noto se esistano simili sottotipi molecolari nei muscoli, e quali interazioni si verifichino nelle coppie muscolo/nervo. Questo progetto di ricerca intende decifrare la logica che regola i circuiti molecolari fra singoli sottotipi di cel- lule nervose e loro muscoli collegati, aprendo nuove conoscenze sullo sviluppo e la manutenzione dei circuiti neuromuscolari, e nuove possibilità per approcci terapeutici rigenerativi nel trattamento delle malattie muscolari e nervose.
Durata del progetto: 2022-2023
Costo del progetto: CHF 218'643