Dr. Hesham Hamed, University of Geneva

Abstract (Lay Summary see below)

Although the genetic defect in Duchenne muscular dystrophy (DMD) has been discovered more than 25 years ago, no cure to date exists for this debilitating disorder. Patients’ hope remains highly in the quick development of efficient therapeutic approaches aiming at either correcting or compensating the defective gene. Exon skipping therapy in development so far would help only a subset of DMD patients and the FDA considers the efficacy of these approaches is not sufficient. This highlights the need to tackle this unmet urgency through innovative therapeutic approaches.

Oxidative stress is an early consequence of dystrophin absence in skeletal muscles. Data from our lab and others place NADPH oxidases (NOX) as major sources of oxidative stress in this disease. We have shown that targeting NOX-derived reactive oxygen species (ROS) result in restoring cellular homeostasis, making NOXes attractive targets for novel therapies.

Our main objective is to validate NOXes as targets of therapeutic interest in DMD. This will be achieved through breaking down our main objective into 3 complementary aims. The first is to determine NOX expression and activity profile in a mouse model of DMD. The second is to evaluate NOX involvement in the dystrophic pathogenesis using a genetic approach. Finally, the third is to pharmacologically target NOX in dystrophic models and to help the search of novel isoform-specific NOX inhibitors for therapeutic purposes. To tackle these aims, common laboratory techniques such as PCR, western blotting and biochemical assays will be used to profile NOX activity in different stages of the disease. Transgenic mice with muscle specific knock out of NOX genes will be characterized using established procedures in the lab. NOX inhibitors previously reported and others from our collaborators will be used to target NOXes both in vivo and in vitro to evaluate its therapeutic potential. Structure-activity relationship analysis will allow understanding isoform specificity of NOX inhibitors and will pave the way for future rational drug design leading to novel isoform specific NOX inhibitors.

Lay Summary

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie qui progresse rapidement. A ce jour, il n’existe aucun remède et l’espoir des patients repose sur la découverte de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le développement de traitements efficaces.

Les données produites par notre laboratoire et d’autres, démontrent  que la production excessive des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) joue un rôle, en amont, dans la pathogénèse de la maladie. Cette augmentation de production de DRO a été mise en relation avec la surexpression et une suractivité des NADPH oxydases (NOX).  Enfin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, ce projet se focalise sur la validation du lien entre la surexpression de NOX et la maladie de Duchenne. Pour ce faire, nous avons fixés trois objectifs :

Objectif 1- Déterminer le profil d’expression de NOX et leur activité dans un modèle de souris DMD

Objectif 2- Evaluer la participation de NOX dans la pathogénèse de la maladie en utilisant une approche génétique 

Objectif 3- Déterminer l’activité de nouveaux inhibiteurs d’isoformes spécifique de NOX dans des modèles dystrophiques pour aider dans la recherche de nouveaux médicaments pour DMD basés sur l’inhibition sélective de NOX.

Nous pensons fermement que les résultats générées dans ce projet seront utiles pour décrypter le rôle joué par cette famille d’enzyme dans la pathogénèse de la dystrophie musculaire de Duchenne et amèneront des connaissances permettant la découverte de nouvelles thérapies.