Understanding the pathomechanisms leading to muscle alterations in Myotonic Dystrophy type I

Dr. Perrine Castets, Biozentrum, University of Basel


Abstract (Lay summary see below)

Myotonic Dystrophy type I (DM1) is a disabling, genetic disease affecting multiple organ systems, including skeletal muscle. Currently there is no causal treatment available for the patients. The general questions addressed in the project aim to further understand the mechanisms leading to muscle alterations and dysfunction in DM1, in order to assess the effects of different treatments on the pathology, and to determine the risks and the benefits for the organism to develop such strategies. We recently established that the AMPK and mTORC1 signalings are deregulated in the DM1 context, which could be due to Ca2+-calmodulin dependent kinase II (CaMKII) deficiency. Importantly, we showed that normalization of mTORC1/AMPK pathways is sufficient to significantly reduce myotonia in a specific mouse model for DM1 disease (called HSALR mice), indicating that their perturbation constitutes a key event in the pathomechanisms leading to DM1 disease. The global aim of the project is to further analyse the molecular and physiological consequences of the alteration of AMPK, mTORC1 and CaMKII pathways in DM1 muscle. More specifically, we will determine whether perturbation in these signalings impact i) on the response of DM1 muscle to changes in neuronal activity and ii) on the maintenance and the plasticity of neuromuscular junctions (NMJ), which have been suggested to be altered in DM1 patients. Impaired NMJ dynamics could contribute to DM1-associated muscle alterations, such as atrophy, and may exacerbate muscle dysfunction. Experiments will be conducted in muscle biopsies from DM1 patients, as well as in HSALR mice. This project will bring new insights regarding the pathomechanisms leading to muscle defects in DM1 and therefore may help to identify therapeutic strategies for this debilitating neuromuscular disorder.


Lay summary

La dystrophie myotonique de type I (DM1) est une pathologie génétique handicapante, affectant notamment les muscles. Les patients présentent une perte de masse musculaire (atrophie) et une contraction anormale de leurs muscles (myotonie) limitant leur autonomie au quotidien. Ce projet a pour but de mieux comprendre les mécanismes conduisant à l’altération des muscles dans la DM1, et de déterminer les bénéfices et les risques de différents traitements pour les patients. Plus spécifiquement, un des objectifs est de déterminer si les jonctions neuromusculaires (JNM), qui correspondent aux synapses connectant les neurones aux muscles, sont perturbées dans la DM1. Les JNM sont des structures essentielles à la transmission de l’information nerveuse aux muscles, et ainsi à leur contraction. Elles sont également requises pour maintenir la masse musculaire : une altération des JNM ou une restriction de l’activité neuronale peuvent conduire à une atrophie des muscles. Nous avons récemment identifié que certains acteurs moléculaires impliqués dans le maintien des JNM sont dérégulés dans les muscles DM1. Dans ce projet, nous déterminerons si ces défauts moléculaires conduisent à une perturbation des JNM et contribuent à l’altération des muscles chez les patients DM1. Pour cela, nous utiliserons notamment des souris reproduisant la pathologie dans les muscles. Le projet devrait permettre de préciser les mécanismes conduisant aux défauts musculaires associés à la DM1 et aider à identifier des stratégies thérapeutiques pour limiter les symptômes associés à la pathologie.