Projets de recherche 2023
Activation des cellules souches musculaires humaines : Rôle de Orai3 et AHNAK2 dans le muscle sain et pathologique
La régénération du muscle squelettique est un processus essentiel car il permet à nos muscles de se réparer à la suite de lésions, en activant les cellules souches, en les faisant proliférer et en les différenciant en fibres musculaires. Nous étudions la capacité d’activation chez des cellules isolées à partir de biopsies musculaires humaines. Nous avons identifié le canal calcique Orai3 comme étant requis dans la première étape de la régénération musculaire, ceci indépendamment de sa fonction de canal. Ce projet cherche à compren- dre le rôle de ce canal et de son partenaire AHNAK2 dans le processus d’acti- vation des cellules souches dans les muscles sains et ceux de patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne, où ce canal est fortement exprimé. Nous étudierons également si une expression plus faible améliore la physiologie musculaire.
Durée du projet: 2023-2024
Coûts du projet: CHF 202'116
Paul Pettavino Fellowship 2022
Mécanismes pathologiques du déficit en VMA21
Les mutations dans le gène VMA21 sont responsables de plusieurs maladies, incluant une myopathie autophagique et une maladie congénitale du foie. Les mécanismes expliquant l’atteinte sélective du muscle ou du foie chez ces patients ne sont pas compris. Le but du projet est de déterminer les rôles joués par VMA21 dans les tissus musculaires et non-musculaires. Pour cela, nous développerons deux modèles murins : chez l’un, le gène VMA21 est inactivé que dans les muscles, ce qui permettra de mieux comprendre la fonction de VMA21 dans l’homéostasie musculaire et d’identifier de nouvelles cibles régulées par VMA21. Dans le deuxième modèle, VMA21 est désactivé dans tous les tissus et permettra de comparer les conséquences de la perte de VMA21 dans différents tissus et d’identifier des processus permettant de compenser cette perte dans les tissus non atteints. Le projet permettra ainsi de définir à long terme des stratégies thérapeutiques pour limiter les pathologies liées à VMA21.
Durée du projet: 2023-2025
Coûts du projet: CHF 182'293
Mécanismes moléculaires de la perturbation de la transmission du signal dans la myasthénie grave par des combinaisons d’auto-anticorps
Le principal symptôme de la myasthenia gravis est la faiblesse musculaire. Cette maladie résulte d’un dysfonctionnement du système immunitaire qui entraine la production d’auto-anticorps par l’organisme. Les anticorps sont des molécules sécrétées par des globules blancs spécialisés, les lymphocytes B. Ils se lient aux agents pathogènes tels que les virus et les neutralisent. Dans les maladies auto-immunes, pour des raisons inconnues, les lymphocytes B fabriquent des anticorps dirigés contre les constituants normaux du corps. Dans la myasthenia gravis, ces auto-anticorps perturbent la commu- nication entre les motoneurones et le muscle. Les mécanismes impliqués res- tent encore incompris. Nous avons mis au point une technique d’isolation des auto-anticorps de populations spécifiques lymphocytaires B provenant du sang des patients. A l’aide d’un modèle de culture fibre musculaire/neurone, dont nous disposons dans notre laboratoire, nous proposons d’étudier comment les auto-anticorps individuels des patients et leurs combinaisons interagissent avec les jonctions neuromusculaires et impactent leur fonction- nement. Ainsi, cette étude permettra de mieux comprendre les mécanismes pathologiques de la myasthenia gravis et de mettre au point de nouveaux traitements.musculaire.
Durée du projet: 2023-2025
Coûts du projet: CHF 160'674
Nouvelles stratégies thérapeutiques pour les myopathies liées au COL6
La myopathie d’Ullrich et la myopathie de Bethlem sont dues à des muta- tions du gène qui code pour la protéine Collagen 6, laquelle forme un vaste réseau à l’extérieur des fibres musculaires. On ignore comment les mutations de ce réseau se traduisent par des myopathies débilitantes qui se manifestent par une faiblesse musculaire et un potentiel de régénération réduit des cellules souches. Ce projet part de l’observation que, pendant le processus d’activation des cellules souches saines, les niveaux d’ANTXR2 sont régulés parallèlement au Collagen 6, ce qui suggère que ANTXR2 pourrait représenter le chaînon manquant entre le réseau de Collagen et les processus métaboliques qui se produisent dans le muscle et son réservoir de cellules souches. Dans ce projet, deux groupes ayant une expertise sur ANTXR2 et sur le Colla- gène 6 travailleront à comprendre ce lien et à proposer des interventions possibles dans le muscle malade.
Durée du projet: 2023-2024
Coûts du projet: CHF 194'925
Paul Pettavino Fellowship 2022
Effet des mutations de RYR1 sur la fonction du fuseau musculaire et sur le système musculo-squelettique
Les récepteurs à la ryanodine sont une famille de canaux à ions calcium dont l’activation provoque la libération d’ions calcium dans les fibres musculaires. Ils jouent ainsi un rôle dans le déclenchement des contractions musculaires. Les mutations dans le gène RYR1 sont la cause la plus fréquente de maladies musculaires congénitales chez l’homme, telles que la myopathie congénitale à « central cores », la myopathie à multi-minicores et myopathie centronu- cléaire. De nombreux patients souffrant de ces maladies présentent non seule- ment une faiblesse musculaire profonde, mais également des déformations du système squelettique, notamment scoliose, pied bot, pes cavus, cyphose, laxité articulaire et contractures tendineuses. Jusqu’à présent, aucune étude s’est préoccupée du lien entre les mutations de RYR1 et les déformations du squelette. L’objectif de ce projet est d’étudier si les mutations dans RYR1 qui causent le dysfonctionnement des fuseaux musculaires sont également à l’origine des déformations squelettiques. Les fuseaux musculaires sont des organes sensoriels des muscles qui transmettent l’état d’étirement des muscles squelettiques au système nerveux central. Ce feed-back protège les muscles d’un étirement excessif, coordonne la contraction des groupes musculaires et contrôle le développement osseux. On suppose que des informations mal transmises provoquent un mauvais développement du squelette. Cette étude vise à comprendre la base moléculaire des défauts du squelette chez ces patients, une étape importante pour le développement de thérapies pour les patients atteints de myopathie congénitale due à une mutation dans RYR1.
Durée du projet: 2022-2023
Coûts du projet: CHF 207'173
La communication entre les muscles et les motoneurones et son rôle dans la formation des circuits neuromusculaires
Les bras et les jambes sont mus par la contraction des muscles périphéri- ques. Les schémas de contraction sont générés par le système nerveux central et transmis aux muscles par ce que l’on appelle les circuits neuromusculaires. Ces circuits sont également nécessaires pour échanger des messages essentiels entre les muscles et les nerfs – si une maladie apparaît dans un tissu, l’autre sera également endommagé à long terme. Au cours du développement embryonnaire, ces circuits doivent être créés avec une grande précision afin de garantir une communication correcte entre les muscles et les nerfs. Cette précision repose – du moins en partie – sur des sous-types de cellules nerveuses définis sur le plan moléculaire, qui ne contactent chacun qu’un seul muscle. On ne sait actuellement pas s’il exis- te des sous-types moléculaires similaires dans les muscles, ni quelles in- teractions se produisent dans des paires muscle/nerf spécifiques. Dans le présent projet de recherche, nous prévoyons donc de décrypter la logique des circuits moléculaires des différents sous-types de cellules nerveuses et des muscles qu’ils connectent. Nous espérons ainsi obtenir de nouvelles informations sur le développement et l’entretien des circuits neuromusculaires, ainsi que sur des approches régénératives et thérapeutiques pour le traitement des maladies musculaires et nerveuses.
Durée du projet: 2022-2023
Coûts du projet: CHF 218'643