Glutamine metabolism as a potential target for Duchenne Muscular Dystrophy

Dr. Inés Soro-Arnàiz, ETH Zürich

Abstract (lay summary see below)
 

Muscle stem cells, called satellite cells (SCs), are responsible for the regeneration of muscle
tissue in response to stress, such as muscle injury or resistance training. After an injury,
quiescent SCs get activated and start to proliferate to generate myoblast that will eventually
fuse to form new muscle fibers. Upon activation SCs rewire their metabolism and this metabolic
reprograming is essential to ensure proper myogenesis. My preliminary data indicates that
glutamine metabolism plays an essential role in muscle differentiation. Knocking-down Glud1,
an essential enzyme in glutamine metabolism, enhances myogenesis in vitro by increasing
myoblast fusion. In this project I will explore new metabolism-based therapies for Duchene
Muscular Dystrophy focusing specifically on glutamine metabolism. First, I will use different in
vivo approaches to evaluate the potential of targeting glutamine metabolism to treat Duchenne
muscular dystrophy and other muscular dystrophies. I will perform satellite cell transplantation
experiments in mdx mice to evaluate whether Glud1 deficient cells engraft better. I will treat
mdx mice with a GLUD1 inhibitor to assess whether systemic inhibition of GLUD1 improves
muscle function in mdx mice. Second, I will characterize better the metabolic reprogramming
during myogenesis in vitro. This project will allow me to uncover new metabolism-based
therapies to improve muscle function and regeneration and therefore to treat DMD and other
muscular dystrophies.

Lay summary

Il muscolo scheletrico ha un’eccellente capacità rigenerativa dovuta all’attività delle cellule
staminali muscolari. Tuttavia, in particolari condizioni patologiche come la distrofia muscolare
di Duchenne (DMD), questa capacità è ridotta. La DMD è una malattia muscolare grave, che
conduce ad una progressiva degenerazione della struttura muscolare e morte prematura.
Attualmente, non esiste un trattamento efficace per questa patologia. L’obbiettivo del mio
progetto è dunque quello di trovare un nuovo approccio terapeutico, basato sul metabolismo
delle cellule staminali muscolari per aumentare la loro capacità rigenerativa e la funzione
muscolare. I miei dati preliminari indicano che l’inibizione del metabolismo della glutammina,
aumenta l’efficienza rigenerativa delle cellule staminali del muscolo in vitro. Di conseguenza,
valuterò se la riduzione del metabolismo della glutammina può migliorare le funzioni muscolari
in un modello murino di DMD e servire in futuro come trattamento effettivo per la DMD.