Prof. Smita Saxena, Inselspital, University of Bern

Abstract (Lay summary see below)

The discovery of hexanucleotide G4C2 repeat expansions in the intronic region of C9orf72 as a common genetic cause of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) has profoundly changed our understanding of the neuromuscular disorder ALS. The noncanonical, repeat-associated non-ATG-mediated translation of G4C2 repeat expansions in different reading frames produces dipeptide repeat (DPR) proteins such as poly(Gly-Arg) and poly(Gly-Ala) that are neurotoxic and form inclusion bodies. Several studies indicate that ALS progression involves an early endoplasmic reticulum (ER) stress response as demonstrated in human post-mortem patient tissue and various animal models of the disease. Recent studies in iPSC-derived motoneurons from C9orf72 and sporadic ALS patients show that ER stress is a major pathological feature triggering defects in neuronal connectivity and excitability. ER stress activates the Unfolded Protein Response (UPR), a homeostatic signaling network which induces adaptive programs that improves protein folding, but can also activate apoptosis dependent on the intensity and duration of the UPR. My laboratory has greatly contributed to define the functional impact of the ER proteostasis network to ALS and developed strategies to reduce disease burden. Focusing on C9orf72, we identified that the normal C9orf72 functions in stress granule assembly and that G4C2 repeat expansions hypersensitizes cells to ER stress, negatively impacting cell survival. In agreement with this concept, it was reported that expression of poly-(Gly-Ala) proteins in vitro, led to ER stress, impaired neurite outgrowth, and triggered apoptosis. A 2017 repurposed drug discovery study to reduce/inhibit ER stress has identified two FDA-approved drugs trazodone hydrochloride and dibenzoylmethane which protects against ER stress induced neurodegeneration in models of prion-related disorders and FTD. In this project, using the newly generated rodent model of C9orf72, we propose to firstly identify and characterize the mechanism behind repeat expansion and dipeptide repeat protein induced ER stress in motoneurons. Second objective is to test at preclinical level therapeutic targets to alleviate ALS associated symptoms. 

Lay summary

Caractérisation du rôle du stress RE dans la pathologie de C9orf72-SLA

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle, caractérisée par la dégénérescence sélective des motoneurones dans la moelle épinière, entraînant une atrophie et une paralysie musculaires et la mort dans les 3 à 5 ans suivant le diagnostic. Il n'y a pas de remède pour la SLA. La découverte des expansions répétées de l'hexanucléotide G4C2 dans la région intronique de C9orf72 comme cause génétique commune de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de la démence frontotemporale a profondément modifié notre compréhension de la SLA. La translation non-canonique, non-ATG dépendant des expansions répétées de G4C2, produit des protéines dipeptidiques répétées (DPR) qui formant des inclusions neurotoxiques. Plusieurs études ont montrée que la progression de la SLA implique une réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE) précoce, tel que démontré dans le tissu du patient humain post-mortem et divers modèles animaux de la maladie. Des études récentes sur des motoneurones dérivés de patients de C9orf72-SLA et des SLA sporadiques ont montré que le stress RE est une caractéristique de pathologie majeure déclenchant des anomalies de la connectivité neuronale et de l'excitabilité. 

Mon laboratoire a contribué à définir l'impact fonctionnel du réseau de stress RE sur la SLA et a développé des stratégies pour réduire les symptômes de la maladie. Récemment, nous avons identifié que les fonctions normales de C9orf72 est dans l'assemblage de stress granules et que les expansions répétées de G4C2 hypersensibilisent les cellules au stress RE, ayant un impact négatif sur la survie des cellules. Dans ce projet, en utilisant le modèle de C9orf72 nouvellement produit, nous proposons d'identifier et de caractériser d'abord le mécanisme de l'expansion répétée et stress de RE induite par la protéine dipeptidique dans les motoneurones. Le second objectif est de tester au niveau préclinique des cibles thérapeutiques pour soulager les symptômes associés à la SLA.