Prof. Johan Auwerx, EPFL Lausanne

Abstract (Lay summary see below)

Duchenne’s muscular dystrophy (DMD) is an X-linked disease that affects 1 in 3500 males and is caused by mutations in the dystrophin gene, leading to progressive skeletal muscle degeneration and ultimately resulting in heart or respiratory failure. Increasing evidence indicates that DMD and aging share commonalities, such as a decreased mitochondrial function and autophagic capacity in both muscle cells and in muscle stem cells (MuSC), which leads to premature MuSC senescence and impaired muscle regenerative capacity. 

During the last decade, it was demonstrated that dysfunctional mitochondria can be specifically targeted for elimination by autophagy, a process that has been termed mitophagy. In the frame of a research collaboration with the biotech company Amazentis, we have identified the first ingredient that is able to stimulate mitophagy, namely Urolithin A (UA), one of the gut metabolites produced upon consumption of ellagitannin and ellagic acid rich foods such as pomegranate, nuts and certain berries. UA improves strength, running and endurance in pre-clinical models of age-related muscle decline, and has a remarkably safe profile based on preclinical and clinical data. 

Given the parallel between the mitochondrial dysfunction observed in DMD models and aging, we formulated the hypothesis that the induction of mitophagy upon UA treatment will lead to improved muscle function in DMD models. We propose here to test our hypothesis by using a strategy that relies on a broad spectrum of state-of-theart technologies that span the fields of biochemistry, molecular and cellular biology and muscle/exercise physiology. We plan to evaluate the impact of UA on (1) muscle function, (2) muscle regeneration and muscle stem cells (MuSC) function in Mdx and Dko mouse models of DMD. Positive data from these studies will foster the further development of UA as a clinical nutrition supplement to complement the diets of muscular dystrophy patients. 

Lay summary

Urolithin A-induzierte Mitophagie zur Wiederherstellung der Mitochondrien- und Muskelfunktion bei Muskeldystrophie

Bei der Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) handelt es sich um eine X-chromosomale Erkrankung, die bei 1 von 3500 Männern auftritt. Die Ursache liegt in einer Mutation des Dystrophin-Gens, die zu einer fortschreitenden Skelettmuskeldegeneration und schließlich zu Herz- oder Atemversagen führt. Zunehmende Beweise deuten auf Gemeinsamkeiten zwischen DMD und dem Alterungsprozess hin. In beiden Fällen weisen Muskelzellen, sowie auch Muskelstammzellen (MuSC) eine verminderte Mitochondrienfunktion und eine verminderte autophagische Kapazität auf, was zu vorzeitiger MuSCSeneszenz und beeinträchtigter Muskelregenerationsfähigkeit führt. 

Während des letzten Jahrzehnts konnte gezeigt werden, dass dysfunktionale Mitochondrien spezifisch durch Autophagie eliminiert werden. Dieser Prozess wird als Mitophagie bezeichnet. Im Rahmen einer Forschungskooperation mit dem Biotech-Unternehmen Amazentis konnten wir die erste Substanz identifizieren, die Mitophagie stimulieren kann: Urolithin A (UA). Bei UA handelt es sich um einen Darmmetaboliten, der bei dem Verzehr von ellagitannin- und ellagsäurereichen Lebensmitteln wie Granatäpfeln, Nüssen und bestimmten Beeren entsteht. In vorklinischen Modellen des altersbedingten Muskelschwundes konnte durch UA eine Verbesserung der Muskelkraft, des Laufs, sowie der Ausdauer beobachtet werden. Des Weiteren weist UA ein bemerkenswert sicheres Profil basierend auf präklinischen und klinischen 

Daten auf. Angesichts der Parallele zwischen der bei DMD-Modellen beobachteten mitochondrialen Dysfunktion und dem Altern stellten wir die Hypothese auf, dass die Induktion von Mitophagie durch UABehandlung zu einer verbesserten Muskelfunktion in DMD-Modellen führt. Die Strategie, die wir verfolgen, um die Hypothese zu testen, basiert auf einem breiten Spektrum modernster Technologien, das die Bereiche Biochemie, Molekular- und Zellbiologie sowie Muskel- / Bewegungsphysiologie umfasst. Anhand von DMD Mausmodellen werden wir den Einfluss von UA auf (1) die Muskelfunktion sowie (2) die Muskelregeneration und die Muskelstammzellfunktion untersuchen. Positive Daten aus diesen Studien werden die weitere Entwicklung von UA als klinisches Nahrungsergänzungsmittel für die Ernährung von Muskeldystrophiepatienten fördern. 

Induction de la mitophagie avec l’urolithine A pour restaurer les fonctions mitochondriales et musculaires dans la dystrophie musculaire

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est une maladie à transmission récessive liée à l’X qui touche 1 homme sur 3500, qui est causée par des mutations dans le gène de la dystrophine et qui se caractérise par une dégénération musculaire progressive menant jusqu’à l’insuffisance cardiaque et respiratoire. Des études récentes montrent que le vieillissement et la DMD ont des points communs, comme la diminution de la fonction mitochondriale et de la capacité autophagique dans les cellules musculaires et les cellules souches du muscle (cellules satellites musculaires, CSM), ce qui provoque la senescence prématurée des CSM et donc une baisse de la capacité régénérative du muscle. 

Durant la dernière décennie, il a été démontré que les mitochondries dysfonctionnelles peuvent être spécifiquement éliminées et recyclées par autophagie, un processus également connu sous le nom de mitophagie. Dans le cadre d’une collaboration de recherche avec la compagnie de biotechnologie Amazentis, nous avons identifié le premier ingrédient capable d’induire la mitophagie, à savoir l’urolithine A (UA). L’UA est l’un des métabolites produit dans l’intestin suite à la consommation d’ingrédients riches en tannins ellagiques et en acide ellagique, tels que la grenade, les noix et certaines baies rouges. L’UA améliore la force musculaire et l’endurance de course dans des modèles précliniques de diminution de fonction musculaire liée à l’âge, et a un profil de sécurité remarquablement sûr d’après les études précliniques et cliniques. 

Etant donné le parallèle entre la dysfonction mitochondriale observée dans la DMD et le vieillissement, nous avons émis l’hypothèse que l’induction de la mitophagie suite au traitement avec l’UA entrainera une amélioration de la fonction musculaire dans les modèles de DMD. Nous proposons ici de tester notre hypothèse en utilisant un large spectre de techniques de pointe dans les domaines de la biochimie, de la biologie cellulaire et moléculaire et de la physiologie du muscle et de l’exercice. Nous prévoyons d’évaluer l’impact de l’UA sur (1) la fonction musculaire et (2) la régénération musculaire et la fonction des cellules satellites musculaires dans les modèles murins de DMD (Mdx et Dko). En cas de résultats positifs, ce projet permettra la promotion du développement de l’UA en tant qu’additif de nutrition clinique pour complémentaire l’alimentation des patients atteints de dystrophie musculaire.