Molecular signature, metabolic profile and therapeutic potential of human myogenic reserve cells

Dr. Thomas Laumonier, University of Geneva

Abstract (Lay summary see below)

 

Satellite cells (SC) are Pax7+ tissue resident muscle stem cells, essential for muscle regeneration. SC are therefore considered as a potential stem cell source to treat skeletal muscle diseases. Nevertheless, as other primary muscle stem cells, SC are difficult to expand in vitro without dramatically reducing their regenerative potential. We have recently demonstrated that human myogenic reserve cells (RC) are quiescent myogenic stem cells with properties required for their use in cell therapy i.e. they survive, they form new myofibers and they generate new Pax7+ cells in vivo. Moreover, as compare to other muscle stem cells, RC hold the advantage to be generated in vitro in number compatible with possible therapeutic applications. 

In the current study, we propose to identify key molecular players implicated in the establishment and maintenance of human RC quiescence. Additionally, we will study metabolic and bioenergetic profile of human RC as metabolism is considered to be an active player in the regulation of cell state. Using low oxygen conditions in vitro, we will mimic in vivo conditions faced by stem cells after transplantation and evaluate their impact on human RC metabolism. Therapeutic potential of human RC in treating muscular dystrophy will be tested in immunodeficient mdx mouse model. Their capacity to improve the force-generation of dystrophic muscle will be evaluated. 

A better understanding of the molecular signature, metabolic profile and therapeutic potential of human myogenic RC should provide a solid foundation to determine if human RC constitute an appropriate source of muscle stem cells more directly pertinent to clinical applications. 

Lay summary

In vivo and in vitro characterization of active and passive behaviour of skeletal and extraocular muscles, In vitro mechanics, In vitro motility, protein exchange in skinned muscle fibres. 

Les cellules satellites sont les cellules souches du muscle squelettique et sont essentielles à la régénération musculaire. Elles peuvent être isolées in vitro en vue notamment de leur utilisation dans des programmes de thérapie cellulaire dans le traitement de pathologies musculaires. Cependant, leur amplification in vitro, étape nécessaire pour une possible application clinique, réduit considérablement leur potentiel de régénération. Récemment, nous avons démontré que les cellules « réserves » humaines, obtenues in vitro, sont des cellules souches myogéniques quiescentes avec les propriétés requises pour une possible utilisation clinique. Après injection chez des souris, ces cellules survivent, participent à la régénération musculaire et génèrent de nouvelles cellules souches myogéniques. 

Dans cette étude, nous proposons de poursuivre nos travaux sur la caractérisation des cellules réserves humaines. Nous allons identifier les principaux acteurs moléculaires impliqués dans l'établissement et le maintien de l’état de quiescence de ces cellules. Nous étudierons leurs voies métaboliques ainsi que la bioénergétique de ces cellules. Nous allons aussi évaluer leur potentiel thérapeutique après injection chez des souris immunodéficientes et atteinte de la dystrophie musculaire de Duchenne (mdx4Cv/NRG mice). La capacité de ces cellules à améliorer la force et l’endurance des muscles dystrophiques sera analysée.

L'approche que nous proposons dans ce projet permettra de mieux comprendre la régulation moléculaire et métabolique des cellules « réserves » humaines et d'élucider leur potentiel thérapeutique. L'utilisation de ces cellules peut être plus directement pertinente pour une application clinique. Nous avons bien sûr pensé aux patients atteints de dystrophies musculaires, mais également aux nombreux patients atteints de lésions musculaires posttraumatiques sévères.