Forschungsprojekte 2022

Aktivierung menschlicher Muskelstammzellen: Rolle von Orai3 und AHNAK2 im gesunden und pathologischen Muskel

Die Regenerationsfähigkeit der Skelettmuskulatur ermöglicht es unseren Muskeln, sich nach Verletzungen zu reparieren, indem Stammzellen aktiviert werden, sich vermehren und sich in Muskelfasern differenzieren. In kultivierten Zellen aus menschlichen Muskelbiopsien studieren wir den Prozess dieser Aktivierung der Stammzellen. Wir haben beobachtet, dass das Kalziumkanal Orai3 für die erste Schritte der Aktivierung erforderlich ist, jedoch unabhängig von seiner Kanalfunktion. Ziel dieses Projekts ist es zu klären, wie Orai3 und sein Partner AHNAK2 die Aktivierung in Gang setzen. Zusätzlich werden wir in Biopsien von Patienten mit der Duchenne-Muskeldystrophie, in denen Orai3 interessanterweise stark exprimiert wird, untersuchen, wie Orai3 und AHNAK2 zur Pathologie beitragen und ob eine geringere Expression die Muskelphysiologie verbessert. 

 

Projektdauer: 2023-2024
Projektkosten: CHF 202'116
Paul Pettavino Fellowship 2022

 

Pathologische Mechanismen beim VMA21-Mangel


Mutationen im VMA21-Gen sind für mehrere Krankheiten verantwortlich, darunter die autophagische Myopathie und eine angeborene Lebererkrankung. Die Mechanismen, die zur selektiven Schädigung der Muskeln oder der Leber bei diesen Patienten verursachen, sind nicht bekannt. Ziel des Projekts ist es, die Rolle von VMA21 in muskulärem und nicht-muskulärem Gewebe zu klären. Dazu werden wir zwei Mausmodelle entwickeln: beim einen wird das Gen VMA21 nur in den Muskeln ausgeschaltet, um zu verstehen, welche Rolle VMA21 in der autophagische Myopathie spielt und wie falsch laufende Mechanismen korrigiert werden können. Beim zweiten Modell wird VMA21 in allen Geweben ausgeschaltet und untersucht, mit welchen Prozessen nicht betroffene Gewebe den Verlust ausgleichen. Das Projekt setzt die Basiskenntnisse, um langfristig therapeutische Strategien für VMA21 verbundenen Pathologien zu entwickeln. 

Projektdauer: 2023-2025
Projektkosten: CHF 182'293

 

Molekulare Mechanismen der Störung der Signalübertragung bei Myasthenia gravis durch Kombinationen von Autoantikörpern

Myasthenia Gravis ist eine Autoimmunerkrankung, die auf einer gestörten Signalübertragung zwischen Nerv und Muskel beruht und deren Hauptsymptomatik schwache und schnell ermüdende Muskeln sind. Charakteristisch für Autoimmunerkrankungen sind Antikörper, die körpereigene Proteine als Krankheitserreger erkennen und attackieren. In einem gesunden Organismus dienen Antikörper dem Schutz vor Krankheiten und werden von speziellen weißen Blutkörperchen, namens B Zellen, hergestellt. Sogenannte Autoantikörper, das heisst Antikörper, die fälschlicherweise auf körpereigene Strukturen abzielen, binden bei Patienten mit Myasthenia Gravis an die Schnittstelle zwischen Muskeln und Nerven und behindern so die Reizweiterleitung. Dies löst die zuvor beschriebenen Symptome aus, jedoch ist bis heute nicht bekannt, wie die Autoantikörper die Signalübertragung-Strukturen funktionsunfähig machen. Zur Beantwortung dieser Frage haben wir eine Methode entwickelt, um aus Blutproben von Patienten einzelne B Zellen zu isolieren, welche individuelle Autoantikörper produzieren. Auf gezüchteten menschlichen Muskel- und Nervenzellen werden wir nun die Bindung und Wirkung von einzelnen Autoantikörpern und von Kombinationen von Antikörpern mit der Muskel-Nerv-Verbindung untersuchen. Ein tieferes Verständnis dieser schädlichen Mechanismen bildet die Grundlage, um neue, wirksame Medikamente und Therapien entwickeln zu können.

Projektdauer: 2023-2025
Projektkosten: CHF 160'674

 

Neue therapeutische Strategien für COL6-bedingte Myopathien

Die Ullrich-Myopathie und die Bethlem-Myopathie sind auf Mutationen in einem Gen zurückzuführen, das für das Protein Kollagen 6 kodiert. Kollagen 6 bildet ein großes Netzwerk außerhalb der Muskelfasern, es ist aber nicht bekannt, wie Mutationen in diesem Netzwerk zu den schwächenden Myopathien führen, die mit Muskelschwäche und einem verringerten Regenerationspotenzial der Muskelstammzellen einhergehen. Dieses Projekt geht von der Beobachtung aus, dass während des Aktivierungsprozesses gesunder Stammzellen ANTXR2 parallel zu Kollagen 6 reguliert wird, was darauf hindeutet, dass ANTXR2 möglicherweise das fehlende Bindeglied zwischen dem Kollagen-Netzwerk und den Stoffwechselprozessen im Muskel und seinem Stammzellreservoir darstellt. In diesem Projekt werden zwei Gruppen mit Fachwissen über ANTXR2 und Kollagen 6 daran arbeiten, diese Verbindung zu verstehen und mögliche Eingriffe in den erkrankten Muskel vorzuschlagen.

Projektdauer: 2023-2024
Projektkosten: CHF 194'925
Paul Pettavino Fellowship 2022

 

Auswirkung von RYR1-Mutationen auf die Funktion der Muskelspindel und ihre Auswirkungen auf den Bewegungsapparat

Ryanodin-Rezeptoren sind eine Familie von Kalziumionenkanälen, deren Aktivierung die Freisetzung von Kalziumionen in den Muskelfasern bewirkt. Damit spielen sie eine Rolle bei der Auslösung von Muskelkontraktionen. Mutationen im RYR1-Gen sind die häufigste Ursache für angeborene Muskelerkrankungen beim Menschen, wie z.B. die Central Core Myopathie, die Multiminicore Myopathie und die zentronukleäre Myopathie. Viele Patienten, die an diesen Krankheiten leiden, weisen nicht nur eine ausgeprägte Muskelschwäche auf, sondern auch Verformungen des Skelettsystems einschließlich Skoliose, Klumpfuß, Pes cavus, Kyphose, Gelenklockerungen und Sehnenkontrakturen. Bislang hat sich noch keine Studie auf den Zusammenhang zwischen Mutationen in RYR1 und diese Skelettdeformitäten konzentriert. Ziel dieses Projekts ist es, zu untersuchen, ob die Fehlfunktion der Muskelspindeln, die durch Mutationen in RYR1 verursacht wird, für die Skelettdeformationen verantwortlich ist. Muskelspindeln sind Sinnesorgane von Muskeln, die den Dehnungszustand der Skelettmuskulatur zum zentralen Nervensystem übermitteln. Diese Rückkopplung schützt Muskeln vor Überdehnung, koordiniert die Kontraktion von Muskelgruppen und steuert die Knochenentwicklung. Falsch übermittelte Informationen könnten eine Fehlentwicklung des Skelettes verursachen. Diese Studie trägt dazu bei, die molekulare Grundlage der Skelettdefekte bei Patienten mit RYR1 Myopathien zu verstehen.

Projektdauer: 2022-2023
Projektkosten: CHF 207'173

 

Die Kommunikation zwischen Muskeln und Motoneuronen und ihre Rolle bei der Bildung neuromuskulärer Schaltkreise

Arme und Beine werden durch die Kontraktion peripherer Muskeln bewegt. Die Kontraktionsmuster werden im zentralen Nervensystem generiert, und durch sogenannte neuromuskuläre Schaltkreise an die Muskeln weitergeleitet. Gleichzeitig bedarf es dieser Schaltkreise auch um essenzielle Botenstoffe zwischen Muskeln und Nerven auszutauschen – tritt eine Erkrankung in einem Gewebe auf, nimmt auch das andere längerfristig Schaden. Während der embryonalen Entwicklung müssen diese Schaltkreise mit höchster Präzision erstellt werden, um eine korrekte Kommunikation zwischen Muskeln und Nerven zu gewährleisten. Diese Präzision beruht – zumindest teilweise – auf molekular definierten Nervenzell-Subtypen, die jeweils nur einen einzelnen Muskel kontaktieren. Ob ähnliche molekulare Subtypen bei Muskeln existieren, und welche Wechselwirkungen in spezifischen Muskel/Nerv-Paaren auftreten, ist zurzeit unklar. Im vorliegenden Forschungsprojekt planen wir daher die molekulare Schaltkreis-Logik von einzelnen Nervenzell-Subtypen und ihren verbundenen Muskeln zu entschlüsseln. Wir erhoffen uns dadurch neue Einblicke in die Entwicklung und Instandhaltung neuromuskulärer Schaltkreise, sowie regenerativ-therapeutische Ansätze zur Behandlung von Muskel- und Nerven-Erkrankungen.

Projektdauer: 2022-2023
Projektkosten: CHF 218'643